Превенција на повторен грип со ColostrumPlus®

споредено со вакцинација кај здрави и високоризични кардиоваскуларни субјекти: Епидемиолошка студија во Сан Валентино

д-р Марија Росарија Чезароне, д-р Џани Белкаро, Андреа Ди Рензо, д-р Марк Дугал, д-р Мариса Качио, д-р Ирма Руфини, д-р Лучијано Пелегрини, д-р Гилберто Дел Бокио, Филиберто Фано, д-р Андреа Леда, д-р Анџелика Ботари, д-р Андреа Ричи, д-р Стефано Стјуард и д-р Џулија Винкигуера

Од Сан Валентино- Сполторе, Проект за васкуларно испитување, Оддел за бимедицински науки, Универзитет G D’annunsio, Чиети, Пескара, Италија

Со оваа студија беше споредена ефикасноста на двомесечен третман со орално земање на колострум во превенција на повторен грип споредено со вакцина против грип. Во групите беа вклучени здрави субјекти без профилактика и оние кои примале и вакцина и колострум. По 3 месеци контрола, бројот на денови со грип беше 3 пати повисок кај субјектите кои не примале колострум. Групата со колострум имала 13 повторувања наспроти 14 кај групата со колострум+вакцина, 41 кај групата без профилактика и 57 кај нетретираните субјекти. Делот 2 од студијата имал сличен протокол сп 65 високоризични субјекти, од кои сите имале профилактика. Зачестеноста на компликации и болничка посета била повисока кај групата која примала само вакцина споредено со групата која примала колострум. Колострумот, и кај здравите субјекти и кај високоризичните кардиоваскуларни пациенти е најмалку 3 пати поефикасен од вакцината за превенција од грип, а истовремено е многу покорисен за разлика од самата вакцина.

Грипот (инфлуенца) предизвикува голем број на смртни случаеви и големи материјални трошоци насекаде во светов. Стандардизираните вакцини содржат протеин хемоаглутинин од различни вируси и се достапни антивирусни лекови за третман или профилактика. Овие продукти, главно се наменети за превенција на сериозни последици, вклучувајќи хоспитализација и смрт, на кои се подложни послабите членови од популацијата како децата, луѓето над 65 години и постари и хронично болните пациенти. Иако препораките за превенција од грип се добро дефинирани,1,2 значителен број на хоспитализации поврзани со грип се случуваат кај постарите лица3 и кај децата.3,4
Појавувањето на нов „бран“5 или на нов вирус6 може да ги намали ефективните перформанси на вакцините и антивирусните лекови, освен тоа, и влијанието од вакцинацијата понекогаш се смета за преценето.7,8 Новите „алатки“ за превенција треба да бидат достапни и да можат да ја подобрат одбраната против вирусот кој предизвикува грип. Еден од нив може да биде колострумот.

Колострумот го произведуваат млечните жлезди до 72 часа по раѓањето на подмладокот. Овој период е толку значаен што осигурува правилен имунолошки статус така што без колострумот, многу новороденчиња не би преживеале. Човечкиот колострум е значаен извор на протеини, масти, јагленохидрати, витамини и минерали и се вклучени неколку биолошко активни молекули есенцијални за имунитет, како имуноглобулини (Ig) и фактори за раст. Сепак, поради неколку причини, човечкиот колострум не е лесно достапен како додаток во исхраната. Говедскиот колострум е најчестиот извор како додаток во исхраната. И покарај недостигот од дефиниран профил на составот и променливоста на имуноглобулините Ig, сите видови на говедски колострум содржат неутрализирачки имуноглобулини Ig против патогените.9
Факторите присутни и во говедскиот и во човечкиот колострум, иако не се идентични, но се споредливи и повеќето елементи се присутни во повисоки количини и концентрации во говедскиот колострум. Генерално, во колострумот се наоѓаат специфични антитела вклучувајќи ги и оние за ешерихија коли, салмонела, стрептококи, хеликобактер пилори, кандида, ротавирус и други вообичаени патогени.10 Некои клинички студии веќе покажаа дека во колострумот се наоѓаат фактори кои можат да ја намалат хроничната дијареа кај субјектите со слаб имунитет,11,12 дијареата предизвикана од ротавирус кај деца13 и да ги подобрат симптомите на инфекциите во горниот респираторен тракт кај возрасни.14

Целта на оваа студија е да ја оцени оралната употреба на колострумот во превенција на повторен грип поврзан со зимата, а споредено со вакцината против грип земајќи в предвид и група субјекти за споредување кои не употребуваат профилактика. Употребениот колострум беше добиен од неимунизирани животни и се карактеризираше со стандарден состав, а резултатите добиени од оваа студија не мора да значи дека ќе важат за сите видови на колострум. Исто така, високо ризичната група со кардиоваскуларни проблеми беше вклучена од причина што повторен грип кај овие субјекти лесно може да предизвика сериозно нарушување на здравјето, па дури и смрт.

Методи и материјали

Дизајн на студијата

Субјектите анализирани во оваа студија беа оценети во рамките на епидемиолошки скрининг проект (PAP/PEA) во Сан Валентино, Васто и Сполторе (Абруцо, Италија) што се повторува со различни карактеристики, базирани на ултразвучно сликање со висока резолуција на артерискиот ѕид, конструкцијата на Фрамингам студијата. Студијата PAP/PEA, со својата 12-годишна активност, вклучува постојан контакт со субјектите кои се оценуваат кај локалното население, што е идеално за ваков тип на студија. Студијата била изведена како клинички регистрирано испитување.

Пациенти

Критериум на вклучување

Во делот 1 од студијата, беа вклучени 144 здрави индивидуи од двата пола (возраст од 30 до 80 години) и поделени на 4 групи. Беа формирани две слични групи од субјекти кои примиле вакцина против грип две недели пред вклучувањето: една група од 44 субјекти земале колострум, а другата група од 39 субјекти не земале никаков имуностимулант или антивирусен лек. Третата група за споредување со 38 субјекти примала само колострум без вакцина за грип. Групата со профилактика беше споредена со четвртата група од 23 субјекти кои не употребувале никакава профилактика.

Критериум на исклучување

Беа исклучени субјектите со сериозни клинички болести, хронични болести, нетретирана инфекција и оние кои имаат дијабетес. Пациентите кои поради некоја причина имале болнички посети или операција 4 месеци пред вклучувањето, исто така се исклучени.

Третман

Субјектите во групата со колострум употребувале орални таблети (една дневно во 8 часот претпладне, 8 недели). Составот на колострумот, во таблети за џвакање (ARD Colostrum, Corcon srl, Milan, Italy) содржи 400 mg на обезмастен говедски колострум сушен на ниска температура, со карактеристики кои се наведени во Табела 1. Употребата на други лекови, посебно на антибиотици и антиинфективни лекови, беше избегнувана.

Вакцинацијата беше изведена 2 недели пред вклучувањето во контролниот период. Типот на примената вакцина е стандардна вакцина против грип доставена од Италијанскиот Национален Здравствен Сервис.

Евалуацијата на резултатите беше направен имајќи ги в предвид следниве цели:

  1. Присуството и фреквенцијата на повторен грип за 2 месеци со профилактика;
  2. Присуство и фреквенција на повторен грип во третиот месец (без профилактика);
  3. Вкупниот број на денови кога не се чувствувале добро и/или изгубени работни денови;
  4. Релативните трошоци како последица од изгубените работни денови;
  5. Потреба за третмани и болнички посети; и
  6. Бројот на субјекти без никакви проблеми.

Табела 1. Состав на колострумот Symbiotics кој се користел во испитувањето:

Продукт
Витамини Амино киселини
Витамин А 4-5мкг Аланин 40-45 мкг
Витамин Б1 1-1.5 мкг Аргинин 35-40 мкг
Витамин Б2 1-1.5 мкг Аспаргинска киселина 15-20 мкг
Витамин Б6 0.25-0.5 мкг β-аланин 1-2.5 мкг
Витамин Б12 0.5-1 мкг β-аминоизобутирична киселина 6-8 мкг
Витамин Б9 0.15-0.2 мкг Цитрулин 6-8 мкг
Витамин Ц 2.5-5 мкг Цистин 1-2 мкг
Витамин Д3 5-11 мкг Глутамин 40-50 мкг
Витамин Е 3-5 мкг Глутаминска киселина 200-270 мкг
Коензим Q10 0.1-0.2 мкг Глицин 30-35 мкг
Хистидин 7.5-12.5 мкг
Минерали Изолеуцин 30-35 мкг
Леуцин 60-85 мкг
Натриум 8.5 мг Лизин 50-65 мкг
Калиум 126 мг Метионин 6-9 мкг
Калциум 2.7 мг Орнитин 3-5.5 мкг
Магнезиум 1.0 мг Фенилаланин 32.5-33 мкг
Железо 0.0015 мг Фосфоетаноаламин 150-225 мкг
Бакар 0.00035 мг Фосфосерин 50-75 мкг
Цинк 0.0003 мг Пролин 35-60 мкг
Хром 0.0001 мг Серин 25-40 мкг
Селен 0.00002 мг Таурин 0.6-0.12 мг
Фосфорна киселина 3 мг Треонин 17.5-27.5 мкг
Триптофан 40-60 мкг
Имуноглобулини Тирозин 17.5-27.5 мкг
Валин 60-80 мкг
IgG 200-350 мг
IgA 15-35 мг Фактори на раст (ФР)
IgM 5-10 мг ФР 1 како инсулин 1-1.5 мкг

По посетата, сите субјекти беа повторно оценети со прашалник по телефон или со личен контакт.
Во Делот 2 од студијата се вклучени високо ризични субјекти, вклучувајќи срцеви болни во терминална фаза и пациенти со пулмонарна хипертензија или со сериозни кардиоваскуларни проблеми. Протоколот се споредуваше со тој опишан кај здравите индивидуи (дел 1). Сепак, поради повисокиот ризик, сите групи земаа профилактика (немаше контролна група без профилактика).

Статистичка анализа

Резултатите беа оценети според анализата на отстапување (повторен грип и денови на слабост) и беа изведени непараметриски тестови за споредба (Ман-Витни) на крајот од студијата. Беше изведена намера да се третира анализата (ITTA) имајќи ја в предвид анализата помеѓу бројот на негативни настани (повторен грип плус бројот на отпаднати) во различните групи.

Резултати

Дел 1

Сите групи беа споредени (Табела 2) по возраст и пол. Тие што отпаднаа беа одредени по немедицински причини, вклучувајќи неможност да дојдат на контролно оценување, неможност да се придржуват до упатствата и помали грешки и нарушување на протоколот на профилактика.

Денови на грип или слабост

Во колострум групата (Табела 3), просечниот број на повторен грип во време од 2 месеци беше 0.0335 (ранг, 0 до 3) и беше значително понизок од просекот на групата со вакцина и со контролите. Во колострум групата беа 25% денови со болеста имајќи ги в предвид вкупниот број на денови во групата која не земала профилактика (P < .05). Деновите на болест во колострум групата беа 30% од регистрираните во групата со вакцина (P < .05). Разликата е клинички релевантна и значајна, дури сметајќи ги сите 3 месеци на набљудување (P < .05) вклучувајќи 1 месец без колострум.

Табела 2. Детали од евалуацијата на групата со здрави луѓе (Дел 1)

Детали од студијата Без профилактика Вак+Кол
Кол Вак Вкупно
Ж/М 13:10 22:19 20:17 22:14 77:60
Вклучениа 23 44 39 38 144
Завршилеб 23 (55+-8) 41 (54+-7) 37(53+-6) 36 (54+-8) 137
Отпаднале 0 3 2 2 7
Вак=вакцинација; Кол=колострум; Ж/М= женски/машки.
а. Првенствено беа вклучени 144 субјекти, 137 ја завршија 3-месечната контрола, а 7 отпаднаа од немедицински причини
б. Средната возраст и деталите се прикажани во загради.

Табела 3. Евалуација на изменетите параметри со профилактика во четирите групиа

Без профилактика Вак+Кол Кол Вак
Број 23 41 37 36
a. Повторен грип ≤ 2 месеци 1.3 (0-4) 0.34 (0-2) 0.33 (0-3) 1.1 (0-5)
b. Повторен грип за 3 месеци 1.8 (0-4.3) 0.35 (0-3) 0.34 (0-3) 1.6 (0-4)
c. Денови на болест за 3 месеци 13.2 (1-29) 4.3 (0-13) 4.6 (0-14) 11.3 (3-31)
d. Трошоциб (Евра) 1384 412 404 1124
e. Болничко лекување(вкупно/група) 2 - - 1
f. Субјекти без проблеми 5 17 19 10
Вкупен број на повторен грип 41 14 13 57
ITTAв

Субјекти кај кои се јавиле
непријатности +отпаднати

18+0 24+3 18+2 26+2
Вкупно 28 18 27 20
Вкупно/број на вклучени 18/23 (0.78) 27/41 (0.65) 20/37 (0.54) 27/36 (0.78)
а. Податоците се прикажани како средни вредности и рангови, кои одговараат со деновите на непријатност.
б. Вакцинација плус третман плус изгубени денови
в. ITTA- Намера да се третира анализата: вкупниот број на субјекти кај кои се јавиле непријатности (пациенти кои имале барем еден повторен грип) е додаден кај отпаднатите (вкупно). Овој број е поделен од вклучените субјекти и отпаднатите се сметаат како субјекти кај кои се јавиле непријатности. Субјектите кај кои се јавиле непријатности во групата со вакцина и контролната група биле 1.44 пати повеќе од колострум групата. Разлката е статистички значајна (P < .05).

Вкупниот број на денови со болест беше 3 пати поголема кај нетретираните контроли и кај субјектите кои примиле вакцина. Групата која примила вакцина и колострум имала резултати строго споредливи со тие во групата која примала само колострум.

Релативните трошоци биле значително пониски кај двете колострум групи (P < .05) отколку кај другите групи и беа споредени со двете колострум групи.

Вкупниот број на повторен грип (денови на непријатност) во колострум групата беше 13 наспроти 14 во групата со колострум+вакцина; 41 во групата без профилактика и 57 во групата со вакцина, што е значително повисока стапка (P < .05) од двете колострум групи. Повисокиот број на повторен грип може да сугерира дека самата вакцина може да го зголеми бројот на денови со непријатност кај некои индивидуи.

Разликата во зачестеноста на непријатности поврзани со грип, плус отпаднатите во секоја група, помеѓу субјектите со колострум и контролните субјекти беше 4.2 (178/41.4); зачестеноста од непријатности кај нетретираните контролни субјекти, оттука, беше 4.2 пати повисок (P < .05). Разликата во зачестеноста на непријатност помеѓу колострум субјектите и субјектите со вакцина беше 3.9 (163.8/41.4); оттука, зачестеноста на непријатност кај субјектите со вакцина беше 3.9 повисока од зачестеноста кај колострум субјектите (P<.05).

Намера да се третира анализата (ITTA)

Вкупниот број на субјекти кај кои се јавила непријатност (пациенти кои имаат најмалку 1 повторен грип) е додаден на отпаднатите (вкупно). Овој број е поделен од вклучените субјекти. Оттука, отпаднатите се сметаат како субјекти кај кои се јавила непријатност. Бројот на субјекти кај кои се јавила непријатност во групата со вакцина и контролната група беше 1.44 пати повисок од тој во групата со колострум. Разликата е статистички значајна (P < .05).

Табела 4. Детали од стдијата на високоризичните субјекти (Дел 2)

Вак+Кол Кол Вак Вкупно
Ж/М 15:6 14:6 11:8 40:20
Вклучени 22 21 22 65
Завршилеб 21(67+-7) 20(68+-6) 19(68+-7) 60
Отпаднати 1 1 3 5
Непријатности 3 3 6в 12
ITTA (%) 4/22 (18) 4/21(19) 9/22(40.9)в 17/65 (26)
Болничко лекување 1 2 8
ITTA=Намера да се третира анализата
а. Во Делот 2 од студијата се вклучени високоризични субјекти (срцеви болесници во терминална фаза, пациенти со пулмонарна хипертензија или сериозни кардиоваскуларни проблеми). Протоколот се одвиваше како опишаниот кај здравите индивидуи (дел 1). Сепак, поради големиот ризик сите групи земаа профилактика (немаше контролна група без профилактика).
б. Податоците во заграда ја покажуваат средната возраст.
в. P < .05.

Дел 2

Во вториот дел од студијата (табела 4) беа вклучени високоризични субјекти (срцеви болни во терминална фаза, пациенти со пулмонарна хипертензија или сериозни кардиоваскуларни проблеми). Од вкупно 65 субјекти, 60 ја завршиле студијата: 21 беа третирани со колострум, 20 со вакцина плус колострум и 19 само со вакцина. Групите со профилактика клинички беа споредени по возраст и пол.

Непријатности

Како што е сумирано во Табела 4, само 3 од 20 пациенти кои ја завршиле студијата во колострум групата имале грип поврзан со значајна бронхопулмонарна компликација. Во групата со вакцина+колострум, 3 од 20 пациенти кои ја завршиле студијата, исто така имале кардиопулмонарни проблеми. Конечно, во групата со вакцинација, 6 од 19 пациенти кои ја завршиле студијата имале сериозен грип со кариопулмонарни компликации кои резултирале со 1 смрт. Болничките посети во овие групи, исто така се сумирани во Табела 4. Зачестеноста од компликации и болнички посети (ITTA) беше значително повисока (P < .05) во групата која примила само вакцина.

Трошоци

Проценетите трошоци во времетраењето на студијата, главно должејќи се на изгубените работни денови, беа паралелни со случувањето на непријатностите. Во колострум групата, трошоците беа приближно 30% од оние во не-колострум групите.
Ако ги сметаме болничките посети (не се набљудувани во колострум групата, во делот 1 од студијата), посебно бронхопулмонарните компликации кои се појавиле со грипот кај постарите пациенти, разликата во цената станува уште поголема имајќи в предвид дека некои од овие епизоди траеле и многу подолго од 3 месеци набљудување. Не беа регистрирани болнички посети во колострум групата и ова набљудување, кое треба да се верифицира со поголеми студии, е од значаен интерес.

Толерантност

Не беа забележани значајни проблеми со толерантност или несакани ефекти за време на студијата. Придржувањето беше многу добро (>88%), бидејќи само 12% од таблетите не беа правилно употребени или воопшто неупотребени. Овој пронајдок е многу корисен имајќи в предвид дека е профилактика, а не болест, што обично бара повисоко ниво на придржување.

ДИСКУСИЈА

Вакцините генерално придонесуваат за извонредно подобрување на јавното здравје, намалувајќи ги болестите и смртноста со подобрување на специфичниот имунитет, со подигање на јавната свест и многу често, само со генеричка стимулација на имунитетот. Меѓутоа, варијацијата во штетноста на антигенските карактеристики, и во протеинската содржина на неколку вируси, одразувајќи ја нивната адаптација кон менување на ситуациите, придонесе резултатите од вакцинацијата против грип да бидат сосем непредвидливи.
Неколку приговори беа покренати поради рутинската употреба на вакцинација. Се чини дека многу субјекти имаат ограничен бенефит од вакцинацијата, која е активна во развој на имунитетот, посебно кај младите субјекти бидејќи нивниот имунолошки одговор е многу ефективен. Кај постарите субјекти се чини дека имунолошкиот одговор е многу ограничен и оттука, вакцинацијата кај овие субјекти има минимален ефект и бенефит.15 Исто така, постои проблем и во типот на вирус кој се користи за превенција, кој може да биде различен од тој што всушност ја предизвикува болеста во одредена област, население и време.6,16,17 Употребата на вакцинација кај субјекти со сериозни имунолошки и воспалителни нарушување се става под знак прашалник бидејќи најголемиот број од вакцините може да се небезбедни, вклучувајќи ги оние индивидуи со ревматоиден артритис; исто така постои загриженост за употребата на вакцина против грип за време на бременост.19

Ефикасноста на вакцинацијата против грип и неговата рентабилност веројатно е дискутабилна поради возможното присуство на познати и непознати несакани ефекти.20,21 Неодамна беше покажана врската помеѓу зачестеноста од интусускепција (нарушување при кое еден дел од цревото се вовлекува во наредниот, слично како делови од телескоп) поврзана со првата доза на вакцина кај деца.22 Теоретски е возможно долгорочните ефекти да резултираат од елементи присутни во содржината за вакцина кои моментално се непознати, како што се непознатите вирусни фракции. Иако вакцината против грип има најниска инциденца на несакани ефекти во споредба со другите видови на вакцини20, компликациите можат да се случат на варијабилна дистанца од времето на вакцинација; оттука, тешко е да се дефинираат и оценат.

Наспроти тоа, употребата на колострумот, практично нема несакани ефекти. Освен тоа, употребуваната доза во оваа студија е многу мала, одговарајќи со 400 мг колострум.
Хроничната дијареа кај ХИВ инфекцијата,11,12 дијареата предизвикана од ротавирусна инфекцја кај деца,13 и инфекција на горните дишни патишта кај возрасни,14 успешно се третираа со висока концентрација на чисти имуноглобулини од колострум, кои се неопходни кога веќе се случила инфекција. Сепак, за профилактика, може да биде доволна помала концентрација на мултикомпонентен продукт како што е колострумот.

Многу ниска концентрација на фактор за раст како инсулин I,23 лактоферин и лактопероксидаза24 може да биде доволна за да обезбеди заштита како неспецифична одбрана, и слично на тоа, комплементарните фактори25 и олигосахаридите 26,27 можат да ја зголемат способноста на телото да продуцира пасивен имунитет. Се покажало дека малата концентрација на колострум го зголемува оксидативниот замав на леукоцитите,28 а исто така и ниските концентрации на трансформирачкиот фактор за раст-β1, каков што е присутен во колострумот, можеа да ја намалат гастритичката повреда предизвикана од индометацин.29,30

Исто така, се покажало дека колострум содржејќи различни количини на имуноглобулини бил слично активен во намалување на ендотоксичен товар кај глувци и инфилтрација на бактерии во мезентериските лимфни јазли.31 Цитокините како интерлеукин-1β (IL-1β), IL-6, фактор за некроза на тумор-α и интерферон-γ, кои се присутни во колострумот,32 можат да ја стимулираат продукцијата на неутрализирачки антитела против хемаглутинин и неурамидаза од површината на вирусот. Сите овие набљудувања покажуваат дека активноста на колострумот се должи на комбинација од заштитни фактори кои овозможуваат антивирусна профилактика.

Во многу случаеви, грипот започнува во цревниот тракт и заштитата „на лице место“ може да биде една од предностите добиени со колострум. Локалната активност во цревниот тракт може да биде најзначајниот фактор. Сепак, се покажа дека антителата на ротавирусот преживуваат за време на преминот во цревниот тракт, што може, исто така, да го одреди систематскиот имунитет.33

Високоризичните субјекти, вклучувајќи срцеви болни во терминална фаза, пациенти со пулмонарна хипертензија или сериозни кардиоваскуларни проблеми, обично имаат многу сериозна прогноза во случај на грип, што скоро секогаш е поврзано со сериозни бронхопулмонарни комликации кои често водат до болничко лекување. Превенцијата кај овие пациенти е многу значајна, но ефектите од вакцинацијата кај овие индивидуи се чини дека е малку ефикасна што се должи на намалениот имунолошки одговор.7 Ние заклучивме од нашите набљудувања дека колострумот нуди поефективна заштита.

Сега во тек е поголема студија. Може да покаже дека кај сериозно болните субјекти со потенцјален фатален ризик од кардиоваскуларни компликации, колострумот може значително да ја подобри отпорноста, каде што вакцинацијата, имајќи ги во предвид возраста и релативното слабеење на имунолошката отпорност и активност кај овие субјекти, може да биде навистина неефикасна или само маргинално корисна. Ефикасноста на колострумот кај овие субјекти може да биде уште позначајна бидејќи тие имаат покомплексни и сериозни кардиореспираторни комликации. Поголемата студија може да обезбеди нови податоци за ефикасноста на колострумот како превентивна мерка за да се ограничи ширењето и ефектите од грипот кај високоризичните кардиоваскуларни пациенти.

ЗАКЛУЧОК

Оваа студија предлага безбеден и рентабилен метод  на кој сè уште му е потребно оценување кај одредени групи, посебно кај високоризичните кардиоваскуларни пациенти, кои можат да имаат во предвид многу значајна клиничка алтернатива на вакцинацијата . Има доказ дека во некои ситуации кај кои вакцинацијата е контраиндикативна, употребата на колострум не само што е поефективна туку е единственото прифатливо решение.

РЕФЕРЕНЦИ:

Prevention of Influenza Episodes With ColostrumPlus®
Compared With Vaccination in Healthy and High-Risk Cardiovascular Subjects:
The Epidemiologic Study in San Valentino

Напомена: Текстовите од рубриката „Стручни написи“ служат како водич за стручни лица: лекари, фармацевти, нутриционисти и др. и не се наменети за други лица кои самостојно би одредувале одредена терапија или би вршеле замена на класични лекарства и медицински третмани.

Нутри Вита

Бидете информирани

добивајте бесплатни новости

Бесплатен каталог

Внесете ја Вашата адреса и добијте бесплатен каталог!

bmi_calculator